À propos de ce projet

Le foie est un organe exceptionnel car il est capable de se régénérer lorsqu'on l'ampute d'une partie de sa masse.

C'est cette capacité de "repousse" connue depuis l’antiquité grecque (mythe de Prométhée) qui permet aujourd'hui la chirurgie des cancers du foie ou des greffes de foie à partir d'un donneur vivant (une partie du foie d'un donneur sain est prélevée pour être greffée à un receveur malade).

A l'heure actuelle le facteur limitant de cette chirurgie est la quantité de foie laissée en place chez le patient: celle-ci doit être suffisante pour assurer les fonctions de synthèse essentielles du foie. Toutefois, l'évolution du patient peut être incertaine en post-opératoire, pour des raisons qui demeurent encore peu connues.

Les acides biliaires (principaux composants de la bile) sont des candidats de choix pour expliquer les différences de devenir des patients opérés du foie.  Connus pour permettre l'absorption des graisses alimentaires, les acides biliaires jouent un rôle de messagers entre les cellules et déterminent une "toxicité" de la bile propre à chaque individu.

L'objectif de notre travail est d'identifier des facteurs prédictifs de l'évolution du foie après chirurgie en analysant, chez des patients ayant subi l'ablation d'une grande partie de leur foie, les différents acides biliaires composant la bile avant une intervention.

Contexte

Le foie produit de la bile, qui est composée de cholestérol, de phospholipides et d'acides biliaires. Ces derniers sont des molécules capables de rendre les graisses solubles dans les milieux aqueux, et peuvent être de différents types, plus ou moins hydrophiles ou au contraire hydrophobes, conjugués ou non à la glycine ou la taurine,... Leur combinaison détermine les propriétés physico-chimiques de la bile comme le pH, la fluidité ou son hydrophobicité globale. Ils ont également été identifiés récemment comme des messagers entre les cellules agissant tels des hormones sur le contrôle des grandes fonctions de l'organisme (métabolisme glucido-lipidique, inflammation, régénération hépatique...). 

Notre équipe a d'ores et déjà mis en évidence que :

• chez des souris présentant une invalidation d'un récepteur aux acides biliaires (appelé TGR5), le pool d'acides biliaires était plus hydrophobe, donc plus toxique pour le foie.
  
• après chirurgie enlevant les deux tiers du foie (hépatectomie partielle), ces mêmes souris régénéraient plus lentement leur foie, et présentaient dans leur foie des lésions de nécrose en rapport avec la bile plus toxique (infarcts biliaires). 
  
• après hépatectomie très étendue du foie (enlevant 90% de la masse initiale du foie), les souris mutées meurent deux fois plus que les souris sauvages, et la seule différence mise en évidence entre ces deux groupes de souris était la composition du pool d'acides biliaires et le niveau de concentration en acides biliaires dans le foie et le sang  en post-opératoire (données non encore publiées). 
  

Ces données encourageantes chez la souris nous poussent aujourd'hui à regarder si une telle corrélation entre profil d'acides biliaires (profil AB) et évolution après chirurgie du foie existe chez l'homme.

Objectif

L'objectif principal de notre projet est d'améliorer la prise en charge des malades opérés du foie, en leur assurant une meilleure survie après la chirurgie. Toutes les pathologies nécessitant une chirurgie du foie sont concernées : cancers et tumeurs du foie, cirrhose, stéatose, cholestases chroniques et atrésie des voies biliaires de l'enfant...

Pour cette étape, nous souhaitons caractériser en proportion et en nature les différents acides biliaires qui composent la bile (ou pool d'AB) de patients avant une chirurgie étendue du foie, et rechercher une corrélation entre ces différentes compositions et l'évolution après la chirurgie (vitesse de régénération du foie, survenue de complications, d'insuffisance hépatique aiguë, voire de décès).

Cette étude constituera un pré-requis à un essai clinique de traitement personnalisé des patients pour moduler la composition de la bile en acides biliaires avant une chirurgie lourde du foie.

Etapes

Notre projet fait appel à des collaborations au cours de ses différentes étapes de mise en place:

Etape 1 : recherche au sein de la base de données des patients opérés pour tumeur du foie, afin d'identifier ceux ayant subi une résection étendue du foie (collaboration avec le Pr Vibert du Centre Hépato-Biliaire de l'Hôpital Paul Brousse à Paris). Les patients seront sélectionnés sur la base de la proportion de foie enlevée, et la pathologie initiale concernée (tumeur sur foie sain, donneur vivant pour transplantation).

Etape 2 : récupération et transport des échantillons de plasmas et foie congelés de patients collectés en pré-et per-opératoire. C'est dans ces échantillons que l'on pourra doser les acides biliaires pour établir le profil du pool de chaque individu.

Etape 3 : analyse de la composition du pool d'acides biliaires plasmatique et hépatique (collaboration avec le Dr Dominique Rainteau du service de biochimie du CHU Saint Antoine à Paris). On utilise une méthode de dosage très précise pour déterminer la proportion de chaque acide biliaire dans les fluides mais aussi dans les tissus comme le foie (appelée spectrométrie de masse).

Etape 4 : collecte des données de l'évolution clinique inscrites dans les dossiers de soins (analyse de dossiers médicaux)  en collaboration avec le Pr Vibert du CHB Paul Brousse. On recherchera en particulier la durée du séjour des patients, l'évolution des tests sanguins (numération globulaire et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, facteurs de la coagulation, fonction rénale...), et les éventuelles complications survenues au décours de la chirurgie (infections, insuffisance hépatique aiguë, coma, décès...).

Etape 5 : recherche de corrélation entre le profil d'acides biliaires et l'évolution clinique après chirurgie (analyse statistique).

Budget : 6 000 €

Contributeurs (2)

• J
• T

Etablissement

Institut national de la santé et de la recherche médicale