Comment l'imagerie des récepteurs à sérotonine 5-HT1A "fonctionnels" peut-elle contribuer à une meilleure compréhension de la maladie d'Alzheimer ?

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative caractérisée par des troubles cognitifs et une atteinte importante des systèmes de neurotransmission. Les déficits cognitifs précoces observés sont accompagnés de la présence de neurofibrilles, notamment dans l'hippocampe (Dubois et col, Lancet Neurol 2007), structure où les récepteurs 5-HT1A sont présents en grande densité et sont associés à la biologie de la mémoire (Sarnyai et col, Proc Natl Acad Sci U S A 2000).

Une étude en imagerie TEP menée avec notre laboratoire a montré une surexpression des récepteurs totaux 5-HT1A dans l'hippocampe à un stade précoce de la maladie d'Alzheimer et une réduction de la densité de ces mêmes récepteurs à des stades plus avancés (Truchot et col, Neurology 2007). De plus, ce récepteur a été proposé par différents laboratoires comme cible thérapeutique dans le traitement des troubles cognitifs chez les patients atteints de la maladie (Schechter et col, J Pharmacol Exp Ther 2005; Sato et col, Neuropsychopharmacol 2007). Cependant, les résultats cliniques ont été décevants, ne permettant pas de trancher à quel stade de la maladie il fallait mettre en place cette stratégie pharmacologique. En effet, l'imagerie TEP actuelle, qui permet de mesurer la totalité des récepteurs 5-HT1A encore présents, ne permets pas d'évaluer leur statut: les récepteurs sont-ils encore actifs ou ne sont-ils plus fonctionnels ? Est-il donc encore efficace de les stimuler ou faut-il les bloquer ?

Dans ce contexte, notre radiotraceur des récepteurs 5-HT1A "fonctionnels" pourra apporter un nouvel éclairage à l'implication de ces récepteurs et à leur évolution au cours du processus neurodégénératif. Nous avons déjà montré , dans une étude sur tissus cérébraux de cas d'Alzheimer, que notre radiotraceur révèle une augmentation des récepteurs fonctionnels à un stade très précoce, suivie d'une diminution, alors que les récepteurs totaux sont inchangés (Vidal et col, Neuropharmacology 2016). Ceci est en accord avec notre hypothèse du "rebond des récepteurs 5-HT1A" dont on ne sait pas encore si il s'agit de la signature d'une réserve cognitive ou d'un phénomène réactionnel à la dégénérescence des neurones (Verdurand & Zimmer, Neuropharmacology 2017) .

Ainsi, l'imagerie des récepteurs à sérotonine 5-HT1A "fonctionnels" que nous proposons permettra une meilleure compréhension de ces phénomènes et sera une aide à l'optimisation de futurs traitements procognitifs.